Linkage Exclusion of FBXO10 Locus as a Cause of Hearing Impairment in Selected Palestinian Families with the Disease

Abstract

Hearing loss is a common sensory disorder that typically illustrates genetic heterogeneity in human populations. About 1 in 1000 new born suffer a form of hearing loss where approximately half of all cases have genetic etiology. Genetic hearing impairment can be classified as either syndromic or non-syndromic. In about 30% of cases, genetically controlled hearing loss, is syndromically appearing as a pleotropic effect associated with other clinical features. However, a vast majority (70%) of inherited hearing impairment have been designated as non-syndromic. Indeed, this is the most heterogeneous trait known and thus far there are more than 114 mapped and 55 identified genes. Generally speaking, 75% of these genes have an autosomal recessive, 10-15% have an autosomal dominant, low portion are sex linked, and <1% are caused by mitochondrial DNA mutation in children with deafness. The study presented here includes linkage exclusion studies of hereditary hearing impairment in 72 Palestinian families showing congenital non-syndromic autosomal recessive hearing loss. The fact that most of these cases resulted from consanguineous marriages; suggests that they are likely to be homozygous for the same gene defect. The high degree of inbreeding in these families facilitated the search for linkage exclusion. We started our analysis by running some basic computational biology techniques in order to define some novel candidates that might have a role in hearing impairment. FBXO10 which is substrate-recognition component of SCF type E3 ubiquitin ligase complex, has been predicted as being a good candidate for our analysis. Furthermore, we were motivated by the findings of Dr. Hashim Shahin who has identified a novel homozygous missense mutation in this gene in family DE. Therefore, we utilized many molecular biology techniques to check whether this missense mutation or other FBXO10 mutations are related to hearing loss in the tested families. Our findings suggest that hearing loss related FBXO10’s mutations in family DE are family specific and no mutations in this FBXO10 gene have been in any of the 72 tested families with hearing loss. فقدان السمع الوراثي يعتبر واحد من أكثر الأمراض الوراثية المنتشرة في المجتمعات البشرية حوالي 1 من 1000 من المواليد الجدد يعانون من فقدان السمع لقد أثبت الدراسات أن نصف حالات فقدان السمع جاءت نتيجة خلل في الجينات يمكن تصنيف ضعف السمع الوراثي إلى متلازمات وغير متلازمات. حوالي 30% من حالات السمع الوراثي هي متلازمات حيث تكون مرتبطة بأعراض أخرى ومع ذلم فإن الغالبية العظمى وتشكل حوالي 70% لمرض فقدان السمع الوراثي تأتي منفردة بدون أي أعراض أخرى حتى الآن هناك أكثر من 114 طفرة تم تحديدها مسببة لفقدان السمع الوراثي في 55 من الجينات التي تم تحديدها وبشكل عام هناك 75% من هذه الجينات عبارة عن جينات متنحية 10-15% سائدة ونسبة قليلة جدا مرتبطة بالجنس. وحوالي 1% من فقدان السمع الوراثي ناتج عن طفرات في المادة الوراثية للمايتوكندريا. في هذه الدراسة تم دراسة 72 عائلة فلسطينية مصابة بمرض فقدان السمع الوراثي المتنحي غير المتلازم جميع هذه الحالات نتيجة لزواج الاقارب حيث بدأنا الدراسة باستخدامم بعض التقنيات bioinformatics وذلك لتحديد أهم الجينات الأساسية والمرشحة لأن تكون لها علاقة بفقدان السمع في هذه العائلات. وقد تبين لنا أن جين FBXO10 يعتبر مرشحا جيدا للدراسة وعلاوة على ذلك فقد أخذ بعين الاعتبار النتائج التي توصل إليها الدكتور هاشم شاهين حيث تم تحديد طفرة متنحية في هذا الجين DE وهي احدى العائلات التي تعاني من فقدان السمع و قد تم الاكتشاف في مختبرات الأبحاث الوراثية في جامعة بيت لحم. ولإثبات فيما إذا كانت هذه الطفرة في الجين FBXO10 منتشرة في المجتمع الفلسطيني فقد استخدامنا تقنية Linkage study و من خلال هذه الدراسة توصلنا ان الطفرة في الجين FBXO10 التي تم تحديدها من قبل الدكتور هاشم شاهين هي خاصة بالعائلة DE وليس لها علاقة بفقدان السمع الوراثي في 72 عائلة التي تم دراستها.